如果不从衰老底层机制来逆衰老，而是仅靠营养、饮食和运动等等等等治标不治本的干预衰老的措施，对寿命延长都不明显，更难延长最大寿命。就好比在人身上，如果能够预防所有因为动脉粥样硬化和癌症引起的死亡，人的平均寿命也只能延长不到9%。

底层机制和埃隆.马斯克的第一性原理是属于同一逻辑，抗衰老也要从底层机制攻克才能标本兼治，从根本上逆转衰老，但遗憾的是，绝大多数衰老的研究都不在于底层机制，大家还在为各种信号通路各种基因蛋白质，各种逆转表观遗传，各种断食热量限制，各种清除衰老细胞和清除自由基上浪费大量时间和经费，最终对抗衰老毫无实际效果，甚至发现一些抗衰老方法反而加速了衰老。就象阿尔茨海默病是衰老性疾病，如果不从底层机制攻克，几乎无药可救，然而，2000年到2017年间，33家顶级制药企业累计在阿尔茨海默病(AD)领域投入超过6000亿美金的研发费用，平均每天研发费用高达1亿美元左右，仅2017年一年的研发费用就高达714亿美元，但许多种药物临床都以失败告终。

甚至各种抗衰老药的延寿作用也不理想，延寿率已快碰到了天花板。而且延寿作用越明显的抗衰老药，副作用就会越大，以致无法制成抗衰老药。例如，目前延寿最显著的雷帕霉素，人服用雷帕霉素的剂量通常为每天2毫克到5毫克，但抗衰老的实验鼠服用的剂量高达每天每公斤体重2.24毫克。

细胞衰老会导致很多种蛋白质数量或活性的下调或上调，而且有很多种蛋白质的下调或上调能延长寿命或缩短寿命，但这些蛋白质或基因仍然不是导致衰老的底层机制，理由是还没到底，原因是衰老细胞这些蛋白质为什么会下调或上调？其背后肯定还有另一种东西驱动着这些蛋白质的上调或下调，只有顺藤摸瓜，一直追问下去，最终才能找到衰老的底层机制。笔者采用追问法很快找到了衰老的底层机制。

笔者只关心衰老的底层机制，由于衰老现象是稳定的进行着变量，因此只有端粒DNA和rDNA才是决定细胞衰老的底层机制，才是决定细胞衰老的根本原因，而其它的什么细胞信号通路，什么表观遗传修饰我都不关心，因为这些东西是不稳定的，需要不断更新系统中的各种成分才能维持系统的动态平衡，因此系统自身无法稳定的进行变量，因此绝对与衰老原因无关，顶多仅仅是影响衰老的众多因素之一，这就是目前靠干预各种信号通路或表观遗传的药物没有一种能大幅度延长寿命的原因。

导致衰老的底层机制是多拷贝的串联重复DNA的拷贝数的缩减，端粒DNA和核糖体DNA是属于多拷贝的串联重复DNA，是决定细胞衰老底层机制的最佳候选者。

已有大量的实验证据证明，端粒就是作为细胞分裂次数的倒计时器，然而，个体中有些细胞端粒不会缩短，但复制次数仍然是有限的(这可能是延长端粒无法大幅度延长小鼠最大寿命的原因，目前通过传染端粒酶基因能够延长小鼠平均寿命41%，但端粒没有停止缩短或变的更长，而只是减缓了端粒的缩短速度)，因此，除了端粒，应该还有另一种多拷贝的串联重复DNA作为细胞分裂次数的倒计时器，最佳候选者就是rDNA，参考《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》。

从酵母到小鼠和人类，都发现衰老过程都有rDNA拷贝数的缩减，小鼠和人类的造血干细胞的衰老，染色体的端粒DNA和rDNA的拷贝数都有缩减。

清除衰老细胞，提高细胞自噬，保持线粒体健康，调整肠道微生物菌群等等等等的抗衰老措施都不属于从衰老的底层机制来抗衰老，因此这些抗衰老措施很难延长最大寿命，甚至还会缩短寿命，例如，2021年，在论文预印平台BioRxiv上的一篇题为Sexual dimorphic responses of C57BL/6 mice to Fisetin or Dasatinib and Quercetin cocktail oral treatment的论文，发现从青年时期开始服用清除衰老细胞的达沙替尼＋槲皮素组的雌性小鼠却加速了衰老。

2022年，一篇《抗衰老药物Senolytics翻车？最新Science论文显示，其清除的“僵尸”细胞具有保护作用》的文章，美国加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表题为：Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung 的研究论文【https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf3326】。这项研究表明，并非所有的衰老细胞都是有害的“僵尸”，一些衰老细胞可以嵌入年轻健康的组织中，作为“哨兵”监测组织损伤，并通过刺激附近的干细胞生长和启动修复，保护正常组织免受损害。利用这种超灵敏的工具，研究td 发现，p16INK4a+标记的衰老细胞也存在于年轻和健康的组织中——肺上皮干细胞邻近的基底膜，这些被视为“僵尸”的衰老细胞甚至在出生后不久就开始出现了。更重要的是，这些表达p16INK4a+的成纤维细胞感知组织炎症的能力增强，并通过增加分泌能力来促进上皮再生。不仅如此，研究td 还证实，p16INK4a+在成纤维细胞中表达是促进上皮再生的必要条件。除了肺部上皮组织，在小肠、结肠和皮肤等其他屏障器官中看到了相似定位的衰老细胞，当他们通过Senolytics疗法杀死这些衰老细胞时，干细胞就不能正确修复受损的屏障表面。

2019年3月28日，Cell在线发表了哈佛大学Alexander Soukas教授实验室的成果，发现mTORC2基因突变提高自噬会缩短线虫寿命。

2020年3月3日发表在著名期刊《Nature Communications》的论文，雷帕霉素会增加端粒过短的老年小鼠的死亡率，使小鼠寿命缩短16%。看来老年人吃雷帕霉素要谨慎的。人类是长寿动物，小鼠实验结果不一定对人类同样有效，实际上雷帕霉素在临床试验中也不尽人意，雷帕霉素并没有改善人类受试者的认知功能或身体机能[Yin, Z., Guo, X., Qi, Y,et al. (2022). Dietary Restriction and Rapamycin Affect Brain Aging in Mice by Attenuating Age-Related DNA Methylation Changes. Genes, 13(4), 699. https://doi.org/10.3390/genes13040699]。

2019年12月3日，在论文预印平台BioRxiv上的一篇题为Late life metformin treatment limits cell survival and shortens lifespan by triggering an aging-associated failure of energy metabolism的论文，二甲双胍会缩短老年线虫的寿命[https://doi.org/10.1101/863357]。看来老年人吃二甲双胍要谨慎的。-原创：黄必录